Entwicklungen M. Parkinson 2021 – 2022

Einige der aufgelisteten Studien waren zum Zeitpunkt des Erscheinens unserer Veröffentlichung bereits abgeschlossen, aber die Projekte waren noch aktiv und wurden in diese Übersicht einbezogen.


Ziel α-Synuclein


Die Bildung von Oligomeren und Fibrillen von α-Synuclein steht in engem Zusammenhang mit der Pathologie von Parkinson. In der Entwicklung befinden sich potenzielle Therapien, die auf die Ausbreitung multimerer Formen von α-Synuclein von Zelle zu Zelle abzielen und synthetische Antikörper verwenden, die spezifische Stellen auf aggregiertem α-Synuclein erkennen. Andere Therapien auf der Basis kleiner Moleküle zielen darauf ab, eine Fehlfaltung oder die Bildung von Multimeren zu verhindern.


Antikörperbasierte Therapien

Prasinezumab von Roche, ein synthetischer monoklonaler Antikörper, verfehlte in der Phase-2-Studie PASADENA (NCT03100149) das primäre Ergebnis, nämlich eine statistisch signifikante Verringerung der Teile I, II und III des MDS-UPDRS. Es zeigte jedoch Anzeichen für eine Wirksamkeit bei ausgewählten vordefinierten sekundären und explorativen klinischen Endpunkten und war im Allgemeinen gut verträglich [1]. Die PASADENA-Studie wurde um ein Jahr verlängert, und eine neue Phase-2-Studie mit dem Titel PADOVA (NCT04777331), in die bereits behandelte PD-Teilnehmer aufgenommen werden, ist bereits angelaufen.


Das Antikörperprogramm von Biogen, BIIB054 (Cinpanemab), hat in der Phase-2-Studie SPARK (NCT03318523) die primären und sekundären Zielwerte nicht erreicht. Das Programm wurde eingestellt. MEDI1341 von AstraZeneca hat eine Phase-1-Studie mit einer aufsteigenden Dosis abgeschlossen (NCT03272165) und befindet sich nun in einer Phase-1-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen (NCT04449484).


Das auf Antikörpern basierende LuAF82422 von Lundbeck hat die Phase 1 zur Behandlung von Parkinson abgeschlossen, wobei die Ergebnisse noch nicht bekannt gegeben wurden (NCT03611569). Das Unternehmen kündigte kürzlich an, dass es beabsichtigt, den Wirkstoff in einer Phase-2-Studie bei Multipler Systematrophie (MSA) zu untersuchen.


Neue Programme sind in die klinische Phase der Entwicklung eingetreten. Für ABBV0805, einen synthetischen Antikörper gegen aggregiertes α-Synuclein, wurde eine Phase-1-Studie registriert. Sie begann im März 2020, wurde aber im Juli 2020 aus „strategischen Überlegungen“ zurückgezogen (NCT04127695).


Der Impfstoff von Affiris gegen α-Synuclein, PD01, wurde nach der Übernahme von Affiris durch AC Immune in ACI-7104 umbenannt, und eine Phase-2-Studie ist in Planung, scheint aber noch nicht zugelassen zu sein. AC Immune hat außerdem eine Studie zur Optimierung von Morphomer-basierten α-Synuclein-PET-Tracern abgeschlossen (NCT05067192).


Das Programm von Vaxxinity (früher United Neurosciences) für UB-312 befindet sich jetzt in Phase 1 (NCT04075318).
Der Anti-α-Synuclein-Antikörper UCB7853 von UCB befindet sich in der frühen Phase 1 mit Tests an gesunden männlichen Freiwilligen (NCT04651153).

Ansätze mit kleinen Molekülen


Die beiden Studien zu Nilotinib, einem c-Abl-Inhibitor, der die α-Synuclein-Clearance erhöht, an der Georgetown University (NCT02954978) und der Northwestern University/ MJFF (NCT03205488) zeigten beide eine akzeptable Verträglichkeit und Sicherheit, konnten jedoch keinen symptomatischen Nutzen in motorischen oder kognitiven Bereichen nachweisen. Es scheint, dass die geringe Hirnpenetranz der Hauptgrund für die enttäuschenden Ergebnisse war, so dass die c-Abl-Kinase ein wichtiges Ziel für künftige Therapien bleibt.


Phenylbutyrat erhöht die DJ-1-Regulation und schützt dopaminerge Neuronen in vitro [3]. Die Phase-1-Studie der Universität Colorado zu Glycerin-Phenylbutyrat soll im Oktober 2021 abgeschlossen werden.


Squalamin hemmt die Bildung von aggregiertem α-Synuclein in präklinischen Modellen und stellt die Funktion des enterischen Nervensystems wieder her [4]. Nach einer erfolgreichen Phase-2a-Studie bei Parkinson-assoziierter Verstopfung (RASMET; NCT03047629) hat Enterin zwei weitere Phase-2-Studien für ENT-01, eine synthetische Version von Squalamin, begonnen. Bei der ersten handelt es sich um eine Phase-2b-Studie zur Behandlung von Verstopfung (KARMET; NCT03781791); in der zweiten wird das Potenzial von ENT-01 für die Behandlung von Demenz bei Parkinson untersucht (NCT03938922).


Mannitol hemmt nachweislich die α-Synuclein-Aggregation in präklinischen Tiermodellen. Es befindet sich jetzt in einer Phase-2-Studie (NCT03823638), obwohl der Eintrag auf clinicaltrials.gov den Status „Unknown“ hat.
Anle138b von Modag moduliert ebenfalls die Bildung von α-Synuclein-Oligomeren und schützt in präklinischen Modellen vor dem Verlust dopaminerger Neuronen. Es hat eine Phase-1-Dosierungsstudie abgeschlossen (NCT04208152) und befindet sich nun in einer Phase-1-Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Parkinson-Patienten (NCT04685265).


UCB und sein Partner Neuropore haben eine Phase-1-Studie mit UCB0599, einem Hemmstoff der α-Synuclein-Fehlfaltung, erfolgreich abgeschlossen (NCT04875962). Das Molekül befindet sich nun in Phase 2 (NCT04658186).
Annovis Bio (ehemals Q

Gentherapie

Zwei Studien zu Gentherapie befanden sich zuletzt in Phase 2 und zwei in Phase 1. Davon wurde eine Phase 1 offiziell beendet (Jichi Medical University; NCT02418598), während die Phase 2 für VY-AADC (Amino Acid Decarboxylase) von Voyager Therapeutics von der FDA in die klinische Warteschleife gelegt wurde, und der Partner von Voyager, Neurocrine, hat die Vereinbarung zwischen den Unternehmen gekündigt.

Das Axo-Lenti-PD-Programm von Axovant wird fortgesetzt (NCT03720418) und soll im Jahr 2022 abgeschlossen werden, obwohl das endgültige Studienende für 2031 vorgesehen ist. Die NINDS-Studie für AAV-GDNF (Glial cell-Derived Neurotrophic Factor; NCT16211851) ist weiterhin aktiv, rekrutiert aber nicht mehr, da sie sich dem geplanten Studienende im Februar 2022 nähert.

Ask Bio (ehemals Brain Neurotherapy Bio) untersucht ebenfalls GDNF, das durch einen AAV2-Vektor verabreicht wird, in Phase 1 (NCT04167540). Prevail Therapeutics hat PR001 in einer Phase 1/2-Studie bei Patienten mit mindestens einer Mutation im GBA1-Gen (NCT04127578). MeiraGTx scheint sich noch auf eine Phase-2-Studie mit AAV-GAD (Glutaminsäure-Decarboxylase) vorzubereiten, aber bisher gibt es noch keine Registereinträge für diese Therapie.

Therapie der Dyskinesien

Addex Therapeutics entwickelt Dipraglurant, einen allosterischen Modulator des metabotropen Glutamat-5-Rezeptors (mGluR5), der auf Dyskinesie abzielt. Seit dem Abschluss einer Phase-2a-Studie, deren Ergebnisse 2016 veröffentlicht wurden, hat das Unternehmen zwei klinische Studien initiiert, NCT04857359 und NCT05116813 [2-4]. NCT04857359 ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2b/3-Studie, in der die Wirksamkeit von Dipraglurant bei Dyskinesien bei Menschen mit Behinderung, die Levodopa erhalten, untersucht werden soll. Die Studie ist auf 12 Wochen angelegt und misst die Veränderungen des UDysRS. Nach 12 Wochen haben die Teilnehmer die Möglichkeit, an der NCT05116813-Studie teilzunehmen, einer offenen Verlängerungsstudie, in der die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit des Medikaments über einen Zeitraum von 12 Monaten durch die Beobachtung des Auftretens von unerwünschten Ereignissen untersucht wird. Beide Studien haben mit der Rekrutierung begonnen und werden voraussichtlich im Dezember 2022 bzw. im August 2023 für die Open-Label-Erweiterungsstudie und die placebokontrollierte Studie abgeschlossen.

Für die Eltoprazin-Studien liegen keine aktuellen Informationen vor. Für die Hôpitaux de Paris-Studie zur Bewertung von Buspiron bei Dyskinesie werden weiterhin Patienten rekrutiert, und der Abschluss der Studie wird für Ende 2021 oder Anfang 2022 erwartet. Für die Studie mit JM-010, einer Kombinationstherapie aus Buspiron und Zolmitriptan, werden weiterhin Teilnehmer rekrutiert, und das Abschlussdatum wurde vom ursprünglichen Datum Juni 2021 auf März 2022 verlängert. Die Studie NCT02589340, die die Wirkung von Buspiron in Kombination mit Amantadin auf Dyskinesien untersucht, wurde im März 2021 wegen zu geringer Teilnehmerzahlen (n=6, geschätzte Teilnehmerzahl lag bei 15) beendet. Die Phase-2-Studie zur Untersuchung von Pridopidin wurde im November 2020 nach der Aufnahme von 23 Patienten mit der Begründung abgebrochen, dass COVID-19 der Grund dafür sei. Das Molekül wird weiterhin für die Huntington-Krankheit und die amyotrophe Lateralsklerose erforscht.

IRL790, ein neuartiger Dopaminrezeptor-D3-Antagonist, schloss die Phase-2-Studie im Juni 2019 wie erwartet ab und nahm insgesamt 75 Teilnehmer auf. Offizielle Ergebnisse sind noch nicht veröffentlicht worden. Den Aktualisierungen auf der Website des Unternehmens und auf clinicaltrial.gov zufolge erzielte die Studie eine klinisch bedeutsame Wirkung auf Dyskinesien, gemessen anhand von Hauser-Tagebüchern und der UPDRS-Skala, die die sekundären Endpunkte der Studie darstellten. In den Aktualisierungen wurde die Wirkung auf den primären Endpunkt UDysRS nicht erwähnt. Das Molekül wurde inzwischen in eine längere (3 Monate) und größere (140 Teilnehmer) Phase-2b/3-Studie zur Bewertung seiner Wirkung auf Dyskinesien (NCT04435431) aufgenommen. Die Rekrutierung für diese Studie läuft seit Oktober 2020 und wird voraussichtlich im Januar 2022 abgeschlossen sein. Der primäre Endpunkt wird die Veränderung der ON-Zeit ohne störende Dyskinesien auf der Grundlage von 24-Stunden-Hauser-Tagebucheinträgen anstelle von UDysRS messen, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass der primäre Endpunkt in der Phase-2a-Studie nicht erreicht wurde. Seit der letzten Überprüfung hat IRL790 den internationalen Freinamen (INN) Mesdopetam erhalten.

Zwei der neuen Studien befassen sich mit Molekülen, die die NMDA-Rezeptoren beeinflussen. NCT04912115, gesponsert von PharmaTher Inc., ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, prospektive Phase-2-Studie, in der die Auswirkungen einer intravenösen Ketamin-Infusion auf Dyskinesien bei Teilnehmern mit Parkinson über einen Zeitraum von acht Wochen untersucht werden. Die Studie umfasst einen aktiven Kontrollarm mit intravenöser Midazolam-Infusion. Sie wird voraussichtlich bis Dezember 2021 abgeschlossen sein [10]. NCT04147949, gesponsert von VistaGen Therapeutics, Inc. ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Phase-2-Studie zum Nachweis des Konzepts, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von AV-101 (L-4-Chlorokynurenin) bei Personen mit Dyskinesie über einen Zeitraum von 2 Wochen untersucht wird. AV-101 ist ein Prodrug für 7-Chlorokynurensäure, einen potenten und spezifischen NMDA-Rezeptor-Glycin-Antagonisten mit geringer Liquorpenetranz.

Infusionstherapien mit Levodopa oder Dopamin-Agonisten

Trotz der beiden derzeit verfügbaren Infusionstherapien gibt es noch Spielraum für die Entwicklung von Alternativen für die Verabreichung von Medikamenten.

Abbvie hat an der subkutanen (sc) Infusion von ABBV-951 gearbeitet, das jetzt als Foslevodopa/Foscarbidopa bekannt ist. ABBV-951 ist eine Lösung dieser Prodrugs für Levodopa/Carbidopa (LD/CD), die nachweislich eine stabile LD-Exposition über den sc-Weg aufweist. NCT03781167 ist die Phase-3-Wirksamkeitsstudie von ABBV-951 bei Menschen mit Behinderung. Der Rekrutierungsstatus der Studie wurde auf aktiv, nicht rekrutierend aktualisiert. Ergebnisse und weitere Informationen sind noch nicht verfügbar.

Seit der letzten Überprüfung hat Abbvie auch eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase-3-Studie mit kontinuierlicher Infusion von ABBV-951 bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit begonnen und kürzlich abgeschlossen. Die Studie wurde erstmals im Mai 2020 auf clinicaltrials.gov veröffentlicht (NCT04380142). Im Oktober 2021 gab Abbvie statistisch signifikant positive Ergebnisse der Studie bekannt. In Woche 12 verbesserte die kontinuierliche 24-Stunden/Tag-Sc-Infusion von ABBV-951 die ON-Zeit um 2,72 Stunden im Vergleich zur oralen LD/CD (0,92 Stunden). In ähnlicher Weise verringerte sich die OFF-Zeit unter ABBV-951 um 2,75 Stunden und unter der oralen LD/CD-Behandlung um 0,96 Stunden. Die Vorteile wurden bereits 1 Woche nach Beginn der Infusion festgestellt. Während die meisten unerwünschten Ereignisse (AE) als leicht bis mittelschwer eingestuft wurden, brachen 21,6 % die Behandlung mit ABBV-951 ab, verglichen mit 1,5 % in der aktiven Kontrollgruppe. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen gehörten Nebenwirkungen an der Infusionsstelle, Dyskinesie, motorische Fluktuation, Halluzinationen, Gleichgewichtsstörungen, Stürze, Verstopfung und periphere Schwellungen. Die Ergebnisse sollen demnächst veröffentlicht werden.

Für die Neuroderm-Studie ND0612 sc infusion (NCT04006210) werden weiterhin Patienten rekrutiert, und das Datum für den Abschluss der Studie wurde bis Oktober 2023 verlängert. Außerdem wurde die erwartete Teilnehmerzahl von 300 auf 380 erhöht. Die EARLY-PUMP-Studie der Universität Rennes setzt die Rekrutierung fort und hat den Termin für den Abschluss der Studie auf Juni 2025 verlängert. Für die INFUS-ON-Studie von US WorldMed zur kontinuierlichen Apomorphin-Infusionspumpe werden weiterhin Patienten rekrutiert. Supernus Pharmaceuticals, Inc. hat das ZNS-Portfolio von US WorldMed erworben, einschließlich der Apomorphin-Infusionspumpe, die nun als SPN-830 bezeichnet wird. Supernus hat auf der Grundlage früherer Studien einen Zulassungsantrag für SPN-830 eingereicht, arbeitet jedoch an der Optimierung der Pumpe.

IPO-001, eine pharmakokinetische Phase-1-Studie zu Infudopa SubCTM und Infudopa IntraVTM im Vergleich zu LD/CD-Darmgel, wurde im April 2020 abgeschlossen. Laut der Pressemitteilung von Dizlin Pharmaceutical hat die Studie gezeigt, dass Infudopa SubCTM im Vergleich zu LCIG ähnliche Plasmaspiegel von Levodopa aufweist und hinsichtlich der Schwankungen der Plasmaspiegel nicht unterlegen ist. Beide Formulierungen bieten den Berichten zufolge eine ähnliche motorische Kontrolle im Vergleich zu LCIG. Leichte bis mäßige Reaktionen an der Infusionsstelle wurden bei der sc-Methode beobachtet, was zu erwarten war [4]. Die Ergebnisse und die Veröffentlichung stehen noch aus. Dizlin beabsichtigt, die Marktzulassung für Infudopa IntraVTM in Europa und den USA im Jahr 2023 zu beantragen. Das Unternehmen hat eine künftige klinische Verträglichkeitsstudie angekündigt, aber es liegen keine weiteren Einzelheiten vor.

Das Universitätskrankenhaus Lillie in Frankreich führt eine Proof-of-Concept-Studie der klinischen Phase 1/2b durch (NCT04332276), für die derzeit Teilnehmer rekrutiert werden. In der Studie wird zunächst die Durchführbarkeit und Sicherheit und anschließend die Wirksamkeit einer kontinuierlichen dopaminergen Stimulation durch zerebroventrikuläre Verabreichung von A-Dopamin bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit untersucht. Vorausgegangen war eine erfolgreiche präklinische Studie, in der die intrazerebroventrikuläre Verabreichung des Medikaments eine Verbesserung der motorischen Symptome ohne Tachyphylaxie und Dyskinesie bei hoher Dosierung zeigte [6]. A-Dopamin, bei dem es sich um Dopamin handelt, das unter anaeroben Bedingungen zubereitet wird, um eine Oxidation zu vermeiden, wird in einer intraabdominalen Pumpe gelagert, die voraussichtlich einmal in zwei Wochen aufgefüllt wird. Die Studie wird voraussichtlich bis März 2023 abgeschlossen sein.

Kognition

Es besteht ein erheblicher unbefriedigter Entwicklungsbedarf für Therapien zur symptomatischen und krankheitsmodifizierenden Behandlung der kognitiven Beeinträchtigung bei Morbus Parkinson der Morbus Parkinson-Demenz (PDD).

Anavex®2-73 (Blarcamesin) ist ein oral verfügbarer Aktivator des Sigma-1-Rezeptors (S1R), der in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Phase-2-Studie zur Behandlung der Parkinson-Demenz untersucht wird. Die Studie ist nun abgeschlossen und umfasste 132 Teilnehmer, die im Verhältnis 1:1:1 in einen der beiden Behandlungsarme mit 30 mg, 50 mg ANAVEX®2-73 oder Placebo eingeteilt wurden. Die Ergebnisse wurden noch nicht veröffentlicht, aber laut der Pressemitteilung von Anavex Life Sciences zeigte die Studie positive Ergebnisse sowohl im kognitiven als auch im motorischen Bereich. Die primären kognitiven Endpunkte wurden erreicht, nämlich die CDR-System Continuity of Attention (CoA) (p = 0,029) und CDR-System Power of Attention (PoA) (p = 0,015). Die Studie erreichte auch die sekundären motorischen Endpunkte, darunter MDS-UPDRS Part III (p = 0,024) und MDS-UPDRS total (p = 0,038). Nach 14 Wochen betrug die bereinigte mittlere Differenz im MDS-UPDRS-Gesamtscore -14,51 (p = 0,034) in der hochdosierten Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo. Die Daten werden der FDA vorgelegt, um die Zulassung zu beantragen.

Die NMDA-Modulation ist das Ziel mehrerer Medikamente. NYX-458 von Aptinyx und DAAOI-P von der China Medical University sind zwei Medikamente, die das NMDA-System modulieren und für die weiterhin Patienten rekrutiert werden. Der NCT02914366 zur Bewertung von Ambroxol für PDD setzt die Rekrutierung ebenfalls fort. Die Studie sollte bis Dezember 2021 abgeschlossen sein, aber es liegen keine weiteren Aktualisierungen vor.

LY3154207 (Mevidalen) ist ein neuer humaner D1R-Subtyp-selektiver positiver allosterischer Modulator, der von Eli Lilly and Company entwickelt wurde. PRESENCE https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05084365 (NCT03305809) war eine placebokontrollierte Phase-2-Studie, in der die Wirksamkeit verschiedener Mevidalen-Dosen über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht wurde. Die Studie ist abgeschlossen und die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der American Academy of Neurology 2021 erwartet. Die Daten wurden dem Register clinicaltrials.gov zur Verfügung gestellt und müssen noch begutachtet werden. Der primäre Endpunkt der Studie, der Continuity of Attention (CoA) Composite Score der Cognitive Drug Research Computerized Cognition Battery (CDR-CCB), wurde nicht erreicht. In der langen Liste der sekundären Endpunkte, die die kognitiven und psychiatrischen Bereiche bewerten, wurde mit der hohen Dosis (75 mg) eine statistisch signifikante leichte Verbesserung des ADCS-CGIC-Scores (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician Global Impression of Change), der Epworth-Schläfrigkeitsskala und des MDS-UPDRS (I-III) festgestellt. SARs traten häufiger in der Gruppe mit der höheren Dosis auf. Stürze waren die häufigste SAR, gefolgt von Müdigkeit, Schwindel und Übelkeit.

Die Proof-of-Concept-Studie der University of Michigan (NCT04497168), in der untersucht wird, ob eine Citalopram-Therapie den visuell-räumlichen kognitiven Verfall bei Parkinson verzögern kann, setzt die Rekrutierung fort. Für die Studie Enterin-ENT-01 (NCT03938922), die immer noch aktiv ist und keine Patienten rekrutiert, wurden keine Updates veröffentlicht.

Während die Wirksamkeit von Donepezil bei Morbus Parkinson umfassend untersucht wurde, gibt es nur wenige Belege für die Wirksamkeit von Donepezil bei Morbus Parkinson-MCI. Die Yonsei-Universität untersuchte dies in einer zweiarmigen, offenen, nicht-randomisierten Studie, in der die Wirkung von Donepezil auf PD-MCI über 48 Wochen untersucht wurde. Die Ergebnisse wurden im Februar 2021 veröffentlicht und erreichten das primäre Ergebnis nicht. Von den 80 eingeschlossenen Teilnehmern wurden 21 in den Behandlungsarm und 29 in die Kontrollgruppe aufgenommen. Bei keiner der verwendeten kognitiven Skalen gab es nach 48 Wochen Behandlung mit Donepezil eine statistisch signifikante Veränderung. Die kurze Untersuchungsdauer, die hohen Abbrecherquoten und das nicht-randomisierte Design könnten einige der Gründe sein, die zu den negativen Ergebnissen beigetragen haben. Die Konversionsrate von PD-MCI zu PDD war mit 4 % deutlich niedriger, was jedoch größtenteils auf die Dauer der Nachbeobachtung und die geringe Stichprobengröße zurückzuführen sein dürfte. Obwohl keine klinische Veränderung festgestellt wurde, zeigte die Korrelation mit dem EEG, dass Donepezil die cholinerge Funktion bei PD-MCI modulieren und verbessern kann, und zwar hauptsächlich in der medialen Temporalregion. Möglicherweise können weitere Studien von längerer Dauer und mit einer größeren Datenmenge dazu beitragen, zu verstehen, ob die Modulation des cholinergen Systems einen bedeutenden klinischen Nutzen für die PD-MCI hat.

CuraSen Therapeutics, Inc. zielt auf das adrenerge System für die kognitive Wirkung von Parkinson ab. In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Crossover-Studie der Phase 2 (NCT04739423) werden der kognitive Nutzen und die pharmakodynamischen Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von CST-103/CST-107 untersucht. Die Studie wird etwa 40 Teilnehmer mit PD-MCI mit REM-Schlafstörung, MCI und DLB oder PD-Demenz umfassen. Die Studie rekrutiert derzeit Teilnehmer und wird voraussichtlich bis 2022 abgeschlossen sein. CST-103 ist ein Beta-2-Adrenozeptor-Agonist, der in einer kürzlich durchgeführten Phase-1b-Studie gezeigt hat, dass er den zerebralen Blutfluss bei PD-MCI erhöht. CST-107 ist ein Betablocker mit minimaler Hirnpenetration und wird zusammen mit CST-103 verabreicht, um die peripheren Nebenwirkungen wie erhöhte Herzfrequenz, Zittern und Palpitationen zu bekämpfen. In der Phase-1b-Studie mit CST-103 hatte die gleichzeitige Verabreichung von CST-107 keinen Einfluss auf die durch CST-103 verursachten Veränderungen des zerebralen Blutflusses.

Eisai Inc. entwickelt E2027, einen selektiven Phosphodiesterase (PDE) 9-Inhibitor. Derzeit läuft eine offene Phase-2-Studie (NCT04764669), in der die pharmakodynamischen Wirkungen, die Wirksamkeit, die Sicherheit und die Verträglichkeit von E2027 bei Teilnehmern mit DLB oder PD-Demenz mit oder ohne Amyloid-Ko-Pathologie untersucht werden sollen. Die Studie wird voraussichtlich 32 Teilnehmer umfassen und voraussichtlich im Januar 2022 abgeschlossen sein.

PD-MIND (NCT04810104) ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 2a zu AZD0328, einem selektiven α7-Nikotinrezeptor-Agonisten, bei PD-MCI. In die Studie werden 160 Teilnehmer mit PD-MCI aufgenommen, die 12 Wochen lang entweder Placebo oder eine aktive Behandlung erhalten. Sie wird voraussichtlich im Juni 2022 abgeschlossen sein. Bei NCT04643327 handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Crossover-Studie, in der die Wirksamkeit von Levetiracetam bei PD-MCI untersucht wird. Die Studie wird voraussichtlich bis Dezember 2023 abgeschlossen sein.

ATH-1017 von Athira Pharma basiert auf dem Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) und wird in einer Phase-2-Studie (NCT04831821) subkutan verabreicht. An der Studie, die doppelblind, randomisiert und placebokontrolliert ist, sollen 75 Teilnehmer mit PDD oder DLB teilnehmen. Die Behandlungsdauer beträgt sechs Monate.

Die Central South University in China untersucht das Potenzial von Sulforaphan, das aus Brokkolisprossen gewonnen wird, in einer Phase-2-Studie mit zwei primären Ergebnismessungen, der MATRICS Cognitive Consensus Battery und MDS-UPDRS. Die Behandlungsdauer beträgt 6 Monate, und es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie, in die 100 Patienten aufgenommen werden.

Phase 3

STEADY-PD III war eine placebokontrollierte Phase-3-Parallelgruppenstudie über 36 Monate, in der die Wirksamkeit von Isradipin (10 mg täglich) als krankheitsmodifizierendes Mittel bei Parkinson im Frühstadium untersucht wurde. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des UPDRS I-III im ON-Zustand von Studienbeginn bis 36 Monate. Die Studie umfasste 336 Teilnehmer mit einer Abschlussquote von 95 %, konnte jedoch keine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs nachweisen.

Die magensaftresistente Accordion Pill™ Carbidopa/Levodopa (AP-CD/LD) von Intec Pharma wurde in einer Phase-3-Studie auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit untersucht. Obwohl die Ergebnisse nicht veröffentlicht wurden, wurde in einer Pressemitteilung im Jahr 2019 bekannt gegeben, dass die Studie keine Überlegenheit gegenüber C/L bei der Verringerung der motorischen Fluktuationen bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit gezeigt hat. Die Ergebnisse waren statistisch signifikant und zeigten eine klinisch bedeutsame Verbesserung der ON-Zeit ohne lästige Dyskinesien und eine gleichzeitige Verringerung der Zeit mit lästigen Dyskinesien.

Amneal hat ein weiteres lang wirkendes LD/CD, IPX203, für fortgeschrittene Parkinson-Krankheit entwickelt, um motorische Fluktuationen zu reduzieren. Die Ergebnisse aus zwei ersten Phase-2-Studien mit IPX203 waren vielversprechend. Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 3 (RISE-PD) wurde mit 631 Teilnehmern abgeschlossen. Die Ergebnisse wurden von dem Unternehmen in einer Pressemitteilung bekannt gegeben, aber noch nicht veröffentlicht. Laut der Website von Amneal hat die Studie ihren primären Endpunkt erfolgreich erreicht. Im Vergleich zu LD/CD mit sofortiger Freisetzung wies IPX203 nach 7 Wochen eine statistisch signifikant höhere ‚Good ON‘-Zeit auf [0,53 Stunden, p=0,0194]. Eine Post-hoc-Analyse ergab eine um 1,55 Stunden (p=<0,0001) längere „Good ON“-Zeit pro Dosis im Vergleich zur aktiven Kontrolle in Woche 20. Die AUS-Zeit war vergleichsweise um 0,48 Stunden (p=0,0252) reduziert. Amneal plant, Mitte 2022 einen Antrag für ein neues Medikament einzureichen.

Die Tavapadon-Studien TEMPO-1, TEMPO-2 und TEMPO-3 laufen und rekrutieren Teilnehmer. Exenatide befindet sich derzeit ebenfalls in der Rekrutierungsphase.

Theravance Biopharma prüft Ampreloxetin, einen lang wirkenden, einmal täglich einzunehmenden Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, als potenzielle Behandlung der symptomatischen neurogenen orthostatischen Hypotonie. Es gibt drei Phase-3-Studien zu diesem Molekül. SEQUOIA ist eine vierwöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zu Ampreloxetin (TD-9855) zur Behandlung der symptomatischen neurogenen orthostatischen Hypotonie bei Patienten mit Dysautonomie bei Multipler Systematrophie, Morbus Parkinson oder primärem autonomen Versagen. REDWOOD ist die nächste Erweiterungsstudie, gefolgt von OAK, der offenen Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit. SEQUOIA wurde im Juni 2021 mit 631 eingeschlossenen Teilnehmern abgeschlossen. Theravance Biopharma gab die negativen Ergebnisse in einer Pressemitteilung im September 2021 bekannt. Die Studie hat ihren primären Endpunkt nicht erreicht. Eine weitere Datenanalyse ist im Gange. Für die beiden sequenziellen Phase-3-Studien werden weiterhin Teilnehmer rekrutiert, doch wird die Fortsetzung der Studie neu bewertet.

Quelle: https://content.iospress.com/articles/journal-of-parkinsons-disease/jpd229001#jpd–1-jpd229001-t001

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