Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankung, die durch Bradykinesie, Ruhetremor, Steifheit und posturaler Instabilität gekenzeichnet ist. Die Behandlungsmöglichkeiten für Morbus Parkinson sind begrenzt, wobei die meisten der aktuellen Ansätze auf der Wiederherstellung der dopaminergen Wirkung im Striatum basieren. Diese verändern jedoch nicht den Krankheitsverlauf und behandeln nicht die nicht-dopaminabhängigen Merkmale von Morbus Parkinson, wie z. B. die Freezin-Phänomene, die kognitiven Beeinträchtigungen und andere nicht-motorische Merkmale der Erkrankung, die oft den größten Einfluss auf die Lebensqualität haben. In dem Maße, wie das Verständnis der Pathogenese von Morbus Parkinson wächst, entstehen neue therapeutische Möglichkeiten. Dazu gehören Behandlungen, die darauf abzielen, die Symptome von Morbus Parkinson zu kontrollieren, ohne die problematischen Nebenwirkungen, die bei den derzeit verfügbaren Behandlungen auftreten, und solche, die darauf abzielen, die Pathologie zu verlangsamen, den neuronalen Verlust zu reduzieren und den Krankheitsverlauf abzuschwächen. In diesem letztgenannten Zusammenhang gibt es ein großes Interesse am „Drug Repurposing“ (der Verwendung etablierter Medikamente für eine neue Indikation), wobei von vielen Medikamenten berichtet wird, die PD-relevante intrazelluläre Prozesse beeinflussen. Dieser Ansatz bietet einen schnelleren Weg in die Klinik, da pharmakokinetische und Sicherheitsdaten möglicherweise bereits verfügbar sind. Im Hinblick auf bessere symptomatische Therapien, die auch regenerativ sind, beginnen (aber auch mit ersten Ergebniissen bereits) Gentherapien und zellbasierte Behandlungen mit der klinischen Erprobung, und Entwicklungen in anderen neurochirurgischen Strategien, wie z. B. individuallisierte Ansätze zur Tiefenhirnstimulation, bedeuten, dass sich die Landschaft der PD-Behandlung in den kommenden Jahren erheblich weiterentwickeln wird.
Gentherapien können eingesetzt werden, um den Dopaminspiegel im Striatum durch die Einführung von Genen zu erhöhen, die die Dopaminsynthese vermitteln. Tyrosinhydroxylase (TH) wird für die Produktion der Dopaminvorstufe Levodopa benötigt, die wiederum durch DOPA-Decarboxylase, in Dopamin umgewandelt wird. Zwei Gentherapien, die die Gene, die diese Enzyme kodieren, einbeziehen, befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung für PD. Diese Therapie ist in eine klinische Studie der Phase I eingetreten, in der 15 Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson die Behandlung in drei verschiedenen Dosierungen erhalten. Sie wird in das Putamen strereotaktisch (d.h. im Rahmen einer Gehirnoperation) eingebracht, wobei vorläufige Berichte darauf hindeuten, dass die Behandlung gut vertragen wird. Die Wirkungen scheinen ermutigend zu sein, vor allem wenn man bedenkt, dass das Volumen des verabreichten Wirkstoffs einen großen Teil der Zielstruktur (das Putamen) abdeckt, mit entsprechenden Steigerungen der Enzymaktivität. Diese Vorteile korrelierten mit einer dosisabhängigen Reduzierung der Levodopa-Dosis. Eine randomisierte, placebo-kontrollierte Phase-II-Studie ist ebenfalls im Gange (NCT03562494).
Zellbasierte Therapien bieten einen weiteren neuen Ansatz für den gezielten Ersatz von Dopamin zur Behandlung der dopaminabhängigen Aspekte von PD. Die Zelltransplantation mit menschlichem fötalem ventralem Mesencephalon wird seit den 80er Jahren durchgeführt. Obwohl sich dies in einigen Fällen als wirksam erwiesen hat und die Patienten in der Lage waren, die dopaminerge Medikation für längere Zeit abzusetzen, ist klar geworden, dass logistische Hindernisse hinsichtlich der Versorgung mit adäquatem Gewebe verhindern werden, dass dies jemals eine nützliche Behandlung an sich werden kann. Nichtsdestotrotz würde eine erneuerbare Quelle von dopaminergen Zellen zellbasierte Therapien potenziell durchführbar machen.
Stammzellen bieten eine erneuerbare Quelle für dopaminerge Neuronenvorläuferzellen, die in Patienten transplantiert werden können, und klinische Studien mit solchen Stoffen sind bereits im Gange. Aktuell werden neue Stammzellprodukte, die auf der Grundlage robuster präklinischer Daten entwickelt wurden, in Studien getestet. Eine klinische Studie mit dopaminergen Vorläuferzellen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) gewonnen wurden, hat begonnen (Center for iPS Cell Research and Application, Kyoto University, Japan). In dieser Studie werden sieben Patienten bilaterale Transplantate von allogenen iPSC-abgeleiteten Zellen erhalten. Studien mit embryonalen Stammzellen (ESC) werden in China (NCT03119636) 90 und in den USA (NYSTEM-PD) und Großbritannien/Schweden (STEM-PD trial) durchgeführt.
Eine Vielzahl von experimentellen Behandlungsansätzen für Morbus Parkinson hat in den letzten Jahren den Weg in die Klinik gefunden. Ein besseres Verständnis der pathogenen Mechanismen und der Netzwerkgrundlagen der Beteiligung und der Symptome der Parkinson-Erkankung hat Wege für neue Behandlungsmethoden eröffnet, und es ist nun sehr wahrscheinlich, dass sich die Behandlung von Morbus Parkinson in den kommenden Jahren erheblich weiterentwickeln wird.
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